Действующее вещество:
Золмитриптан
Лекарственная форма:
спрей назальный дозированный
Состав:
Препарат Эксенза содержит:
Действующим веществом является золмитриптан.
Каждая доза содержит 2,5 мг золмитриптана.
Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: лимонная кислота безводная, декспантенол, бензалкония хлорид, динатрия гидрофосфата дигидрат, вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Агонист серотониновых 5-HT1-рецепторов. Препарат с противомигренозной активностью
Фармако-терапевтическая группа: Противомигренозное средство
20 доз - флаконы темного стекла (1) с дозатором-распылителем назальным - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Золмитриптан является селективным агонистом 5-НТ1В/1D-рецепторов, стимуляция которых приводит к вазоконстрикции. Обладает высоким сродством к рекомбинантным 5-НТ1В/1D-рецепторам человека и умеренным сродством к 5НТ1А-рецепторам. Золмитриптан не обладает сродством и не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5НТ2, 5НТ3, 5НТ4, адренергическим, гистаминовым, мускариновым и дофаминергическим рецепторам.
Введение золмитриптана лабораторным животным приводило к вазоконстрикции в бассейне сонной артерии. Кроме того, результаты исследований на лабораторных животных свидетельствуют о том, что золмитриптан блокирует центральную и периферическую активность тройничного нерва за счет ингибирования высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.
Клиническая эффективность и безопасность
По данным клинических исследований вероятность развития нежелательных реакций увеличивается по мере увеличения дозы золмитриптана.
Приступы мигрени с аурой и без ауры
В клиническом исследовании золмитриптана, с участием 1300 страдающих мигренью (с аурой и без ауры) пациентов, применяемый (для купирования 3 приступов мигрени у каждого пациента) в дозе 2.5 мг золмитриптан приводил к уменьшению интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования через 2 ч после применения препарата в 59% приступов, в то время как отсутствие боли было достигнуто в 26% приступов. Соответствующие результаты для дозы 5 мг составили 70% и 36% соответственно, а для группы плацебо - 31% и 8% соответственно. Частота развития клинически значимого эффекта (уменьшение интенсивности головной боли на 1 уровень) через 15 минут после назначения препарата в обоих дозах статистически значимо превосходила эффект плацебо (8% и 11% приступов в группе плацебо по сравнению 5%). Из-за различных фармакокинетических профилей пероральных и назальных препаратов пациенты, получавшие назальный спрей 2.5 мг, могут не достичь достаточной эффективности в более поздние сроки по сравнению с таблеткой 2.5 мг.
Приступы кластерной головной боли
В 2 контролируемых клинических исследованиях золмитриптана с сопоставимым дизайном в общей сложности участвовали 121 пациент (для купирования 3 приступов кластерной головной боли).
В объединенном анализе результатов этих 2 исследований через 30 минут после применения привело к уменьшению интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования 48.3% по сравнению с 29.5% в группе плацебо. Отсутствие боли было достигнуто у 34.8% пациентов по сравнению с 19.3% в группе плацебо. Соответствующие результаты для дозы 10 мг были 63.1% и 44.0% для ответа на головную боль/отсутствие боли соответственно.
Фармакокинетика
Всасывание
При интраназальном введении золмитриптан быстро абсорбируется, концентрации в крови достигают предела количественного определения уже через 5 мин. Часть дозы золмитриптана быстро всасывается непосредственно через слизистую оболочку носоглотки. Индивидуальные фармакокинетические профили характеризуются одним или двумя пиками концентрации в плазме крови в интервале 0.5-5 ч после интраназального введения. Медиана Tmax составляет около 2 ч. Через 15 мин после интраназального введения у здоровых добровольцев концентрация золмитриптана в среднем достигала 40% от Cmax.
Для активного метаболита N-десметилзолмитриптана (183С91) медиана Tmax была несколько выше (около 3 ч после введения дозы 2.5 мг и около 5 ч после введения дозы 5 мг). Терапевтические концентрации золмитриптана и его активного метаболита 183С91 поддерживаются до 6 ч после введения (через 6 ч после введения концентрация составляет 40% от Cmax для золмитриптана и 60% от Cmax для 183С91). По данным сравнительной оценки AUC cредняя относительная биодоступность интраназально вводимого золмитриптана 2.5 мг составляет 102% по сравнению с пероральным применением золмитриптана 2.5 мг в форме таблетки. При повторном применении кумуляции препарата не наблюдается.
После приема внутрь в форме таблеток золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. В течение 4 ч после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме крови была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением опорожнения желудка во время приступа мигрени.
В целом основные фармакокинетические параметры золмитриптана и его активного метаболита после применения в форме назального спрея и в форме таблеток сопоставимы.
Распределение
Vd золмитриптана после в/в введения составляет 2.4 л/кг. Связывание с белками плазмы - 25%.
Метаболизм
Установлены 3 основных метаболита золмитриптана: индолуксусная кислота (основной метаболит в плазме и моче), N-оксид- и N-десметил аналоги. N-десметилированный метаболит (183С91) является активным, а два других метаболита - не активны. N-десметилированный метаболит также обладает активностью агониста серотониновых 5-НТ1В/1D-рецепторов сосудов, но в 2-6 раз выше, чем золмитриптан.
Метаболизм золмитриптана зависим от изофермента CYP1A2 цитохрома Р450, дальнейший метаболизм N-десметилированного метаболита опосредован ферментной системой моноаминоксидазы А (MAOA).
Концентрация N-десметилированного метаболита в плазме составляет примерно 1/2 концентрации золмитриптана. Следовательно, можно предположить, что данный метаболит вносит вклад в терапевтическое действие препарата.
Выведение
Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Более 60% золмитриптана, введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30% выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде.
Средний общий плазменный клиренс золмитриптана равен 25.9 мл/мин/кг, 1/6 которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс больше, чем скорость клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции.
Средний Т1/2 золмитриптана и N-десметилированного метаболита составляет около 3 ч.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика N-десметилированного метаболита сходна с фармакокинетикой золмитриптана. После однократного и многократного дозирования в диапазоне доз 0.1-10 мг золмитриптан и его N-десметилированный метаболит демонстрируют линейность кинетики.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста. При пероральном приеме фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.
Дети. Достаточные данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью. При пероральном приеме почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16% и 35% соответственно) с увеличением T1/2 на 1 ч (до 3-3.5 ч). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.
Пациенты с печеночной недостаточностью. При пероральном приеме упациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226%, Cmax – на 47%, T1/2 – до 12 ч. При этом отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в т.ч. активного метаболита.
Данные доклинической безопасности
В доклинических исследованиях наблюдались эффекты лишь при воздействии лекарственного препарата в дозах, существенно превосходящих максимальные, что является клинически незначимым.
Показания препарата Эксенза®
• купирование приступов мигрени с аурой и без ауры;
• купирование острой кластерной головной боли у взрослых.
Читать полностью
по рецепту
